在既往接受過(guò)放療的復(fù)發(fā)性頭頸癌（R-HNC）患者中，由于累積的毒性，治療的安全邊際往往受限。盡管激進(jìn)的治療手段如光子或粒子再程放療伴或不伴化療已出現(xiàn)，但由于毒性限制，各種前瞻性試驗(yàn)中并未取得足夠的臨床結(jié)果。硼中子俘獲治療（BNCT）以其選擇性的細(xì)胞級(jí)劑量傳遞，可能可以作為一種潛在的有效和安全的治療選擇。在不可切除的局部復(fù)發(fā)或局部R-HNC的既往II期臨床試驗(yàn)中，BNCT顯示出了鼓舞人心的結(jié)果。日本國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)體系下進(jìn)行的BNCT上市后監(jiān)測(cè)的結(jié)果近期在Cancers雜志發(fā)表，討論了BNCT治療R-HNC在真實(shí)世界中的毒性和療效。

研究背景

BNCT是一種依靠10硼（10B）與中子（n）生成α粒子和7Li（10B(n,α)7Li）的細(xì)胞選擇性粒子治療方法。由于腫瘤細(xì)胞對(duì)攜帶硼的藥物具有選擇性，它們吸收的10B比周圍正常細(xì)胞多，使得腫瘤細(xì)胞接收到的α粒子劑量高于正常細(xì)胞。BNCT特別適用于那些接受過(guò)放療或放化療后癌癥復(fù)發(fā)的患者。傳統(tǒng)的中子照射通常使用核反應(yīng)堆進(jìn)行，但在臨床使用中遇到了一些問(wèn)題，如在醫(yī)院內(nèi)安裝這些設(shè)施的困難，檢查和維護(hù)消耗時(shí)間和勞動(dòng)力巨大，以及因此導(dǎo)致的連續(xù)供應(yīng)的穩(wěn)定性問(wèn)題。為了解決這些問(wèn)題，小型的、基于加速器的熱中子照射系統(tǒng)在近年來(lái)得到發(fā)展，以便其在醫(yī)院內(nèi)安裝使用。..個(gè)商用系統(tǒng)于2015年安裝在南東北BNCT研究中心（Southern Tohoku BNCT Research Center），2018年關(guān)西BNCT醫(yī)療中心（Kansai BNCT Medical Center）也進(jìn)行了安裝。

頭頸癌包括起源于頭頸部位的惡性腫瘤，如鼻腔、鼻竇、咽喉、喉部、口腔、舌頭、周圍面部組織和一些腺體組織。這些癌癥主要來(lái)源于上皮組織，其中鱗狀細(xì)胞癌（SCC）占頭頸部惡性腫瘤的90%。頭頸癌的治療取決于癌癥的階段、位置和患者的總體狀況。常見(jiàn)的治療方法包括手術(shù)、放療和系統(tǒng)性藥物治療。對(duì)于復(fù)發(fā)或晚期疾病，則通常需要多學(xué)科治療。對(duì)于已經(jīng)接受過(guò)放療的頭頸癌患者，目前尚無(wú)普遍接受的治療標(biāo)準(zhǔn)。常用的策略包括手術(shù)切除、再程放療和系統(tǒng)性藥物治療。這些方法的有效性受到限制，由于周圍組織在先前治療中累積的毒性，減少了治療的安全邊際，使得適當(dāng)?shù)闹委熥兊镁哂刑魬?zhàn)性。

BNCT的II期臨床試驗(yàn)（JHN002研究）顯示治療總緩解率達(dá)到了71%，特別是在鱗狀細(xì)胞癌（SCC）患者中，完全緩解率（CR）達(dá)到了50%，并且實(shí)現(xiàn)了良好的腫瘤控制。在研究中沒(méi)有觀察到4級(jí)或更嚴(yán)重的不良事件，表明了BNCT具有較高的安全性。這些發(fā)現(xiàn)促成了日本藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA）在2020年3月批準(zhǔn)BNCT。2020年6月，BNCT被納入日本國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)體系，用于治療無(wú)法手術(shù)切除的局部晚期或局部復(fù)發(fā)性頭頸癌。

由于JHN002研究的范圍有限，因此需要收集上市后的安全性和有效性數(shù)據(jù)。作為PMDA對(duì)STEBORONINE®和NeuCure?批準(zhǔn)條件的一部分，一項(xiàng)納入全部接受BNCT治療患者的全國(guó)性的PMS研究于2020年啟動(dòng)。STEBORONINE®（Borofalan）和NeuCure?是日本..批準(zhǔn)用于BNCT的硼藥物和治療設(shè)備。

研究方法

一項(xiàng)前瞻性、多中心觀察性研究于2020年5月在日本啟動(dòng)。研究納入所有接受硼（10B）中子治療的患者，直到至少有150名患者入組。入組標(biāo)準(zhǔn)包括被診斷為無(wú)法手術(shù)切除的局部晚期或復(fù)發(fā)性頭頸癌（LA/LR-HNC）、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、患者能夠在治療過(guò)程中保持所需的體位且病變大小必須在BNCT治療場(chǎng)的范圍內(nèi)。根據(jù)PMDA的要求，非局部晚期或局部復(fù)發(fā)性頭頸癌的患者也被納入安全性研究。
在患者接受治療后，對(duì)藥物、治療設(shè)備和BNCT相關(guān)的安全性和有效性的表現(xiàn)進(jìn)行3年的跟蹤隨訪。研究收集患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息、原發(fā)腫瘤部位、復(fù)發(fā)部位、治療歷史等數(shù)據(jù)，并記錄10B的給藥量、全血中10B的濃度、中子照射的詳細(xì)信息。

不良反應(yīng)方面，記錄患者出現(xiàn)不良事件的具體日期、不良事件的性質(zhì)和癥狀，并根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所常見(jiàn)不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE）5.0版對(duì)不良事件進(jìn)行分級(jí)。不良事件的結(jié)果（包括對(duì)患者健康的影響）、潛在的誘因、癥狀處理的藥物、任何必要的醫(yī)療干預(yù)、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果等均要求進(jìn)行記錄。
有效性方面，根據(jù)實(shí)體腫瘤的響應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1版，記錄了對(duì)目標(biāo)病變的療效評(píng)估結(jié)果，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。如果患者發(fā)生死亡，則記錄死亡的確認(rèn)日期、具體原因、與藥物、醫(yī)療設(shè)備和BNCT治療之間是否存在因果關(guān)系。

治療計(jì)劃使用RayStation完成，劑量計(jì)算使用NeuCure? Dose Engine。劑量計(jì)算參數(shù)基于JHN002研究中批準(zhǔn)的值，各研究機(jī)構(gòu).終采用了其偏好的值。對(duì)于RBE的估計(jì)，γ射線、快中子和熱中子分別為1、2.4和2.9，硼藥的復(fù)合生物學(xué)效應(yīng)因子分別設(shè)置為黏膜4.9、皮膚2.5、腦組織1.34。對(duì)于腫瘤，各研究機(jī)構(gòu)根據(jù)自身經(jīng)驗(yàn)選擇了3.8或4.0的值。腫瘤與正常組織的10B濃度比定為3.5，或根據(jù)機(jī)構(gòu)的經(jīng)驗(yàn)值確定。

患者..接受10B的靜脈注射，劑量為200 mg/kg/h，持續(xù)2小時(shí)，隨后開(kāi)始第二劑10B的注射，劑量為100 mg/kg/h，并同時(shí)進(jìn)行中子照射。在..給藥開(kāi)始后2小時(shí)進(jìn)行全血采樣，使用電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法（ICP-AES）測(cè)量10B的濃度。根據(jù)全血中10B的濃度確定中子照射時(shí)間，處方劑量由每個(gè)機(jī)構(gòu)確定。使用NeuCure?進(jìn)行中子照射。硼藥的輸注在照射停止時(shí)同時(shí)停止，照射應(yīng)在1小時(shí)內(nèi)完成。

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